Under befäl av kapten Heinrich Timm lämnade U-251 Tyskland i april 1942 och seglade upp till nordnorge där man använde hamnen i Kirkenes som bas för sina operationer.

U-251 var en av de sk grå ulvama. Dessa jagade och anföll i flock och de var mycket effektiva krigsmaskiner. Dock hade de en stor begränsning i farten och tiden de kunde vara i undervattensläge. Därför gick de så ofta som möjligt på sina dieselmotorer i övervattensläge och dök för det mesta endast då de attackerade. Då man upptäckte en konvoj var taktiken att förföljda den tills fler ubåtar hade anslutit och det blivit mörkt.

På patrull mellan den 29 april och 7 maj 1942 upptäckte man en konvoj, PQ15, som var på väg med krigsmtrl till Ryssland. Man förföljde den och tillkallade fler enheter. KI 2327 den 3 maj anföll Luftwaffe konvojen i formation med 6 flygplan och fällde torpeder. Britterna öppnade eld och två av flygplanen träffades av brittisk eld och störtade i havet. Två fartyg, S/S Botavon och Cape Corso sänktes av bombflyget. Kl 0014 anföll U-251. Man avfyrade tre torpeder ur tuberna 1, 2 och 4. Tub 3 var vid tillfället inte redo att avfyras. Kl 0022 hördes torpederna explodera och det brittiska lastfartyget S/S Jutland sjönk. Besättningen på det sjunkna fartyget plockades upp av brittiska fartyg.

Ombord det brittiska fartyget HMS Leda hade man kd 0139 fått syn på U-251 då denna dök och man satte kurs rakt på. Kl 0142 fällde fartyget 4 sjunkbomber, satta att detonera på mellan 40 och 80 m djup, mot den tyska ubåten. Efter att ha fällt sjunkbomberna förlorade HMS Leda kontakten med ubåten och kl 0215 avbröt man sökandet och återvände till konvojen i tron att man antingen sänkt eller skadat ubåten. Ombord U-251 hade besättningen hört sjunkbomberna falla och explodera men på tillräckligt avstånd för att man skulle klara sig och kl 0342 ansåg man hotet vara över och man gick upp till ytan.

Den 6 juli 1942 utgick U-251 från Harstad i nordnorge, för att patrullera fram till den 15 juli. U-251 var på spaning efter mål tillsammans med U-376, U-88, U-355, U-457 samt U-657. Tillsammans utgjorde de vargflocken ”Eisteufel”, ”Isdjävlarna”.

Den 10 juli anföll man konvoj PQ17, en av andra världskrigets mest omtalade konvojer där ca 40 fartyg ingick och nästan alla sänktes. Kl 0046 avfyrade U-251 en välriktad torped från tub 3 mot lastfartyget El Capitán. Fartyget, som var på väg mot Ryssland med krigsmtrl, hade tidigare under dagen attackerats av Luftwaffe och 64 man befann sig ombord då det torpederades. En man omkom. De övriga räddades ombord ett brittiskt fartyg. Efter att man attackerat konvojen förföljdes man av en brittisk jagare och kl 0052 avfyrade man en torped från aktern, tub 5 men denna missade sitt mål. Kl 0313 hördes sjunkbomber falla men på tryggt avstånd. Efter avslutad patrull anlände man Narvik den 15 juli.

Den 16 april 1945 lämnade man Kiel under befäl av Franz Säck. Heinrich Timm förde nu befäl över U-862 där han lyckades sänka 7 fartyg innan Ubåten beslagtogs av japanema i Singapore 6 maj 1945 och döptes om till 1-502. Heinrich Timm släpptes ur sin krigsfångenskap den 9 april 1948.

Den 19 april 1945 befann sig U-251 tillsammans med U-2502 och U-2335 samt M-403 i Kattegatt på väg från Kiel till Norge. Kl 1623 såg man 22 brittiska Mosquitoplan tillsammans med några Mustangplan närma sig och flygalarm gavs. Kl 1630 anfölls konvojen. U-2502 och U-2335 hann efter en kort strid dyka och undkom angreppet med endast lättare skador och anlände senare Norge efter ett kort stopp i Århus för reparation. U-251 och M-403 hade inte samma tur. U-251 sköt mot flygplanen med sin 2 cm och 3,7 cm kanon men strax därefter blev man träffad både i för och akter och fartyget började ta in vatten. Order om att ta sig ut ur fartyget gavs och man signalerade till U-2502 att man höll på att sjunka snabbt. Kl var nu 1635 och en ny anfallsvåg påbörjades mot U-251 av det brittiska flyget. En stor del av besättningen hade nu tagit sig ut ur båten och man bemannade 3,7 cm kanonen och resten av besättningen tog skydd bakom tornet. Det brittiska bombflyget fick in tre träffar och ubåten sjönk och order om att överge fartyget gavs.

M-403 som endast befann sig en kort bit därifrån kom för att undsätta besättningen men fartyget träffades även det av bombflyget och sänktes. Besättningen från U-251 befann sig nu i det iskalla vattnet. Vattentemperaturen var 5 grader. Efter 20 min i vattnet gick de första i besättningen under till följd av kylan. Senare räddade sig 6 man, kraftigt nedkylda upp på en livflotte. En stund senare dog två av dem. Efter 2,5 timme i vattnet såg man U-2502 gå till ytan och påkallade dess uppmärksamhet. De fyra överlevande togs ombord och man letade efter fler överlevande men hittade endast spridda vrakdelar och liksom flöt i vattnet.

Under striden med tyskarna träffades tre flygplan av tyskt luftvärn. Ett Mosquitoplan lyckades nödlanda i Danmark. Ett Mustangplan, KH695, som agerat eskort åt Mosquitoplanen, nödlandade på Getterön utanför Varberg. Föraren klarade sig oskadd. 15 min senare flög Mosquito RS612 in över Halmstad. Från planet sände man ut nödsignaler samtidigt som man gjorde några svängar över staden. Då man passerade Tylösand fälldes landningsstället ut och strax därefter nödlandade besättningen på F14 i Halmstad. Planet var genomsållat med kulhål och den högra propellern var sönderskjuten. De två besättningsmännen klarade sig oskadda och var glada över att ha hamnat i det neutrala Sverige. De rapporterade att man fått skadora på flygplanet då man anfallit tyska ubåtar i Kattegatt. I Hallandsposten kunde man vid tidpunkten för händelsen läsa att de båda besättningsmännen var i 25-årsåldern och att de blev bjudna på svenska krigsmaktens livrätt: ärter med fläsk. Vidare förklarades att de båda britterna tyckte delikatessen smakade ypperligt.

Idag står vraket av U-251 kölrätt på en hård sandbotten utanför Anholt. Fartyget är förhållandevis helt även om man ser spåren av striden då den gick under. I och med att botten är ganska hård på platsen har vraket inte satt sig allt för långt ner i botten vilket gör att propellrar och roder i akter syns mycket tydligt. Det finns en del hål att kika in i på olika platser på vraket. I bla tornet kan man se rakt ner och in i ubåten.